Absorção.

A menos que uma droga atue topicamente ou seja, no seu próprio local de aplicação, ela deve inicialmente penetrar no sangue para depois ser distribuída para o seu local de ação. A mera presença da droga no sangue, contudo, não provoca uma resposta farmacológica; para que seja eficaz, a droga deve deixar o espaço vascular e penetrar nos espaços intracelulares e/ou extracelulares. A velocidade com a qual uma droga atinge seu local de ação depende de dois processos: sua taxa de absorção e sua taxa de distribuição.

Assim sendo a absorção envolve a passagem da droga de seu local de administração para o sangue e a distribuição envolve o transporte da droga para os tecidos. A compreensão das características estruturais e funcionais que influenciam a passagem das drogas nas membranas biológicas tem sido alvo de grandes esforços. Apesar de algumas substâncias serem translocadas por mecanismos de transporte especializados e de compostos polares pequenos poderem ser filtrados através dos poros membranosos, a maioria dos compostos exógenos penetra nas células mediante difusão através das membranas lipídicas.

No estudo da absorção das drogas, os seguintes itens devem ser analisados:

  • membranas biológicas;
  • propriedades físico-químicas das moléculas das drogas;
  • forças responsáveis pela passagem das drogas através das membranas;
  • modalidade de absorção das drogas;
  • locais de absorção das drogas e vias de administração.

Ingestão Oral.

O grau de absorção dos fármacos é decisivo, para se obter o nível desejado da substância no sangue, particularmente quando a via escolhida é a oral. A absorção pelo trato gastrintestinal (TGI) é regulada por fatores, tais como o estado físico da droga, a área da superfície para a absorção, o fluxo sanguíneo esplâncnico, e a concentração no local da absorção. Uma vez que grande parte da absorção pelo TGI ocorre por processos passivos, o fármaco é mais bem absorvido na forma não-ionizada e mais lipofílica. Assim, poder-se-ia esperar uma absorção ótima de ácidos fracos no meio ácido do estômago, enquanto a absorção de bases poderia ser favorecida no intestino delgado relativamente alcalino, todavia, é uma simplificação excessiva extrapolar o conceito de partição do pH para uma comparação de duas membranas biológicas diferentes, como os epitélios do estômago e do intestino. O estômago é revestido por uma membrana espessa, coberta de muco, com pequena área de superfície e alta resistência elétrica.

A principal função do estômago é digestiva; por outro lado, o epitélio do intestino possui uma área de superfície extremamente grande - ele é fino, tem baixa resistência elétrica e sua principal função é facilitar a absorção de nutrientes. Dessa forma, qualquer fator que acelere o esvaziamento gástrico poderá aumentar a velocidade de absorção de um fármaco, ao passo que qualquer fator que retarde o esvaziamento do estômago provavelmente terá o efeito oposto, independente das características do fármaco.(BENET et al, 1996)

Estudos experimentais obtidos no trabalho clássico de BRODIE (1964) e de estudos mais recentes são compatíveis com a seguinte conclusão: a forma não-ionizada de uma droga será absorvida mais rapidamente do que a forma ionizada em qualquer lugar do TGI. No entanto, a velocidade de absorção de um fármaco no intestino será maior do que a no estômago mesmo quando o fármaco estiver predominantemente ionizado no intestino e em grande parte não-ionizado no estômago.

Os fármacos que são destruídos pelo suco gástrico ou que irritam a mucosa gástrica, são administrados algumas vezes em formas com um revestimento que impede sua dissolução no meio ácido do estômago. Todavia, algumas preparações protegidas também podem resistir à dissolução no intestino, determinando muito pouca absorção do fármaco.

A velocidade de absorção de um fármaco está estreitamente relacionada ao tempo necessário para que o fármaco atinja o seu nível plasmático efetivo e conforme a natureza da substância ingerida por via oral, absorção se dá em diferentes locais do trato digestivo. Assim, substâncias altamente lipossolúveis são absorvidas já pela mucosa bucal. Entre os fármacos mais utilizados por esta via, citam-se os nitratos e os nitritos, em formulações sublinguais para o tratamento de angina do peito. O segmento terminal do intestino grosso, o reto, também pode servir como local útil para administração de drogas, particularmente quando a via oral é inadequada. Esta via protege sensivelmente as drogas não apenas de alterações, mas também das reações de biotransformação que ocorrem no fígado. Entretanto, a absorção por esta via é freqüentemente irregular e incompleta e muitas drogas causam irritação da mucosa retal.

O Estudo da Farmacocinética nas Interações em Nível de Absorção

Em termos de importância clínica, a primeira etapa para classificar as interações que influenciam a absorção das drogas envolve as alterações na concentração máxima atingida no plasma (Cmáx) e no tempo decorrido para atingir esta concentração (tmáx) quando comparadas com condições controle.

Os efeitos das interações envolvendo a absorção no perfil da concentração plasmática da droga são ilustrados na figura 1. As interações clinicamente significantes são avaliadas geralmente levando-se em conta a taxa de absorção, a Cmáx, o tmáx e a área sob a curva concentração-tempo (ASC).


Os efeitos das interações envolvendo a absorção no perfil da concentração plasmática da droga
FIGURA 1 - Os efeitos das interações envolvendo a absorção no perfil da concentração plasmática da droga.
a) Absorção acelerada. b) Absorção retardada. c) Absorção diminuída. d) Absorção aumentada. Em todos os casos, a linha sólida representa o controle e a linha pontilhada representa o efeito da interação. Índice terapêutico é a diferença entre a concentração mínima efetiva e a concentração tóxica. ASC = área sob a curva concentração-tempo. Cmáx. = concentração máxima atingida no plasma; tmáx = tempo para atingir a Cmáx. Notar que quando o índice terapêutico é estreito, variações no grau de absorção da droga pode ser importante clinicamente, uma vez que pode atingir concentrações plasmáticas abaixo da concentração terapêutica assim como atingir concentrações tóxicas. Adaptado de FLEISHER et al, (1999).

Os modelos farmacocinéticos para se estudar os efeitos das interações durante a absorção são definidos com base em 4 possíveis etapas limitantes da absorção, que incluem a permeabilidade das drogas nas membranas biológicas, taxa de desintegração e dissolução da forma farmacêutica, esvaziamento gástrico e o trânsito do conteúdo no TGI, e efeito de primeira passagem (biotransformação da droga na mucosa intestinal ou no fígado).

Mecanismo de Interações Medicamentosas na Absorção

Os processos de esvaziamento gástrico, trânsito intestinal, desintegração e dissolução da forma farmacêutica, difusão da droga dissolvida pelo lúmen intestinal e o contato com as membranas das células absortivas, assim como todos os processos envolvidos na passagem da droga para a corrente sangüínea podem ser alterados por várias interações e, portanto, podem influenciar a absorção das drogas.

Os processos de absorção que podem ser influenciados por interações estão ilustrados na figura 2.

Os mecanismos deste tipo de interação podem ser divididos em duas categorias principais: interações físico-químicas envolvendo mudanças na estabilidade, solubilidade e difusão e interações fisiológicas ou bioquímicas.


Os processos de absorção
FIGURA 2 - Os processos de absorção que podem ser influenciados por interações de drogas com outras drogas e de drogas com alimentos.

Interações físico-químicas

As interações físicas e químicas podem ocorrer entre drogas, entre componentes específicos da alimentação e entre componentes da formulação farmacêutica. Estes tipos de interações envolvem a desintegração da forma farmacêutica (comprimidos, drágeas e cápsulas), dissolução da droga e a degradação da droga.

Esses mecanismos também são importantes para antagonizar os efeitos exacerbados de fármacos administrados em altas doses, assim como para prevenir efeitos tóxicos de agentes não medicamentosos, e podem ser usados com fins terapêuticos. Uma interação muito utilizada no caso de intoxicações por via oral, é a administração de carvão ativado que absorve outras drogas na sua superfície porosa e assim diminui a absorção do agente tóxico.

Influência na taxa de dissolução

A concentração da droga que está em solução na luz intestinal, e portanto, disponível para a absorção, é determinada pela taxa de dissolução da droga. Esta taxa de dissolução pode ser afetada pelo pH do meio. Bases fracas tem velocidade de dissolução diminuída em pH alto, enquanto que ácidos fracos se dissolvem mais rapidamente nestas condições.

Um estudo realizado por CARVER et al (1999) mostra que pacientes que receberam alimentos concomitantemente com Indinavir (uma base fraca inibidora de protease), comparado com a administração em jejum, tiveram uma diminuição significativa na absorção do medicamento. Sendo que a área sob a curva concentração-tempo (ASC) de 0 a infinito diminuiu em 68%, 45%, 34% e 30% nos pacientes que receberam alimentos protéicos, carboidratos, gorduras e alimentos de alta viscosidade, respectivamente, comparados ao grupo controle que recebeu o Indinavir em jejum. A Cmáx foi diminuída em 74%, 59%, 46% e 36%, e o tmáx foi prolongado de 1 hora para 3.8, 3.6, 2.1 e 2.0 horas para proteínas, carboidratos, gorduras e alimentos viscosos respectivamente, demonstrando que a elevação do pH gástrico por alimentos pode levar a precipitação de drogas. A redução da concentração plasmática da droga observada com a ingestão de outros alimentos que não causam elevações apreciáveis do pH gástrico indica que outros fatores também podem estar influenciando na absorção do Indinavir.

A dissolução e a absorção de uma droga ácida como o ibuprofeno, um medicamento antiinflamatório não esteróide (MAINE), poderiam ser aumentadas com a utilização de alimentos e elevação do pH gástrico.

A formação de complexos e quelação entre drogas e íons metálicos presentes em alimentos da dieta e em drogas antiácidas, representa um segundo tipo de interação físico-química que diminui a dissolução da droga e conseqüentemente a sua absorção. Uma interação clinicamente importante é a diminuição da absorção de fluoroquinolonas devido à formação de complexos com íons metálicos presentes nos alimentos e antiácidos, que resultam na perda da eficácia antibacteriana. Foi constatada uma ocorrência de 22 a 76 % deste tipo de interação em pacientes que são medicados com estes agentes. A administração concomitante de antiácidos a base de alumínio e magnésio e sucralfato tem os maiores impactos na biodisponibilidade de quinolonas, seguidos por ferro, cálcio e zinco. (LOMAESTRO & BAILE, 1995)

A adsorção e ligação de drogas com componentes da alimentação como as pectinas também podem diminuir a taxa de dissolução. Da mesma forma, a colestiramina e o colestipol que são resinas trocadoras de íons (para eliminação de sais biliares e redução de colesterol) formam complexos com uma série de medicamentos (antidepressivos, neurolépticos, digitálicos, anticoagulantes) diminuindo a sua absorção.

O efeito de goma guar (“guar gum”), um medicamento a base de fibra alimentar comercializado no Brasil com o nome de BioFiber, sobre a absorção de digoxina e fenoximetil penicilina (penicilina V, ou Pen V), foi estudado por HUUPPONEN et al (1984), que verificaram que a goma guar reduz a concentração sérica de digoxina durante o período absortivo. No entanto, a mesma quantidade de digoxina foi encontrada na urina de pacientes que receberam a fibra e de pacientes que não receberam. Tal fato, porém não foi verificado com a Pen V, uma vez que a Cmáx e ASC foram reduzidas pela administração de goma guar.

Influência na taxa de degradação

Problemas relacionados à instabilidade em meio ácido de antibacterianos orais (penicilina, eritromicina) estão sendo resolvidos através da elaboração de compostos mais estáveis. Em outros casos, formulações farmacêuticas adequadas são utilizadas para minimizar a degradação ácida da droga em preparações orais. Por exemplo, a didanosina, um inibidor da transcriptase reversa instável em meio pH baixo, é formulado com um antiácido para diminuir a instabilidade da droga no estômago.

A hidrólise enzimática ainda constitui um fator limitante para a administração oral de drogas de natureza protéica como a insulina. Na tentativa de superar esta limitação, um grande número de formulações, incluindo microsferas e lipossomas, estão sendo investigados.

Interferência na difusão da droga pelo TGI

Barreiras físicas como a viscosidade do conteúdo gastrintestinal (GI) pode diminuir a velocidade de difusão da droga da luz intestinal para as membranas absortivas, principalmente no duodeno , quando uma droga é ingerida concomitantemente com alimentos sólidos ou viscosos. No jejuno, a diluição e a digestão do alimento, diminuirão a viscosidade; assim, os efeitos devido à viscosidade do meio podem resultar em diminuição na absorção de drogas que são absorvidas preferencialmente na porção inicial do intestino delgado.

Interações que interferem nos mecanismos fisiológicos do trato GI

A interação de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os excipientes da formulação farmacêuticas podem alterar a função fisiológica GI e influenciar na absorção. A absorção das drogas e as interações estão relacionadas com as diferenças existentes entre as porções do TGI (quadro 3).


QUADRO 3 - Propriedades Fisiológicas do TGI em estado de jejum
RegiãopHTempo de permanência
Estômago1.5-20-3 horas
Duodeno4.9-6.43-4 horas
Jejuno4.4-6.43-4 horas
Íleo6.5-7.43-4 horas
Cólon7.4mais que 18 horas

A idade e algumas doenças podem alterar a fisiologia GI e intensificarem as conseqüências das interações medicamentosas na absorção. No quadro 4 temos resumidamente algumas alterações na fisiologia do TGI devido a estes fatores.


QUADRO 4 - Alterações na fisiologia GI devido à idade ou a doenças
SituaçãoMudanças na fisiologia GI
Idade avançadaDiminuição da taxa de secreção ácida e aumento do pH gástrico
Irritação ou doenças intestinais inflamatóriasAumento do transporte paracelular e diminuição de transporte mediado por transportadores específicos
Remoção cirúrgica do trato GIDiminuição da área de absorção
Fibrose císticaDiminuição do pH intestinal
AIDSDiminuição da secreção ácida e aumento no pH gástrico

Fonte: FLEISHER D et al (1999).

Interações envolvendo o trânsito GI

As interações na luz do TGI incluem mudanças no pH e taxa de esvaziamento gástrico, alterações na motilidade intestinal e nas secreções (intestinal, pancreática e biliar).

A taxa de esvaziamento gástrico afeta a transferência da droga (forma dissolvida ou não) para os sítios de absorção no intestino. Um grande número de fatores influencia a velocidade de esvaziamento gástrico, incluindo o volume e conteúdo estomacal, calorias, osmolaridade, viscosidade, temperatura e capacidade de seqüestro de cálcio, e estes fatores podem ser responsáveis pela variação na absorção de certas drogas. A alteração do pH gástrico provocado pelos alimentos protéicos ou antiácidos pode exercer influência também na velocidade da passagem do conteúdo gástrico para o intestino, além de alterar o grau de ionização de eletrólitos fracos presentes no estômago.

Existam drogas que afetam a motilidade do TGI e, portanto, interferem na velocidade e/ou no grau de absorção de outras drogas administradas concomitantemente. É importante salientar que a absorção pode ter a sua velocidade reduzida, embora seja completa, visto que ela ocorre ao longo de todo o TGI. Agentes GI pró-cinéticos (metoclopramida, domperidona e cisaprida) aumentam a velocidade de esvaziamento gástrico e estes efeitos podem propiciar o aparecimento mais precoce de concentrações máximas de outras drogas administradas por via oral. A metoclopramida aumenta a velocidade de absorção de várias classes de drogas, acarretando uma diminuição do tmáx e aumento da Cmáx, porém, o efeito desses agentes na ASC de zero a infinito, quando mensuradas, não é consistente. A cisaprida e a domperidona parecem ter efeitos similares, mas há menos estudos sobre estes produtos. Apesar de muitos dos efeitos descritos na literatura serem de pequena importância clínica, eles podem ser bastante significativos quando se prescreve drogas com baixo índice terapêutico. (GREIFF & ROWBOTHAM, 1994)

Todos os analgésicos opióides (por exemplo, codeína, morfina) e as drogas anticolinérgicas (atropina, loperamida) diminuem a velocidade de esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal e esta diminuição encontra-se associada a uma absorção mais lenta, a Cmáx menor da droga e um Tmáx maior. Porém o óleo de rícino e outros catárticos que aumentam a motilidade intestinal também podem diminuir o grau de absorção das drogas.

A interferência também pode ser indireta, por exemplo, substâncias como a levodopa, a metildigoxina ou a penicilina, se encontram metabolizadas ou degradadas no estômago; se o esvaziamento gástrico é reduzido e o tempo de permanência no estômago aumentar, a quantidade disponível para o organismo é diminuída.

Alterações da função da mucosa induzidas por drogas

Vários estudos in vitro ou in vivo têm mostrado que agentes que alteram o muco GI e as membranas epiteliais podem modificar a absorção de drogas. Algumas drogas podem aumentar a fluidez da membrana da mucosa o que pode levar a um aumento da difusão de substâncias através da membrana, resultando em maior taxa de absorção. As drogas com toxicidade GI específica (por exemplo, a colchicina) podem lesar a mucosa ou bloquear o transporte ativo. Teoricamente, estas ações podem resultar em interações com outros fármacos.

A competição entre diferentes drogas e/ou nutrientes por transportadores da membrana intestinal responsáveis pela absorção tem sido demonstrada em pesquisas realizadas in vitro e in vivo. Em estudos clínicos, uma diminuição na absorção relacionada com aumento da dose sugere que pode estar acontecendo uma saturação na absorção mediada por transportadores específicos, porém tem-se dificuldade em se demonstrar interações medicamentosas devidas a esta competição em ensaios clínicos.

Interações com vias de eliminação intestinal

Dados recentes sugerem que a absorção de drogas pode ser comprometida por mecanismos de eliminação intestinal, incluindo secreção e a biotransformação intestinais. Tem-se levantado a hipótese (CAVET et al, 1996) que uma competição entre digoxina e antagonistas de cálcio (verapamil e nifedipina), ou entre digoxina e vimblastina, pela eliminação intestinal via P-glicoproteína pode contribuir para o aumento da concentração plasmática de digoxina. A eliminação intestinal de drogas pela P-glicoproteína e outros possíveis transportadores na membrana da mucosa intestinal pode limitar a absorção de várias drogas.

A eliminação intestinal pode ser importante quando a droga é utilizada em baixas concentrações, as quais não são capazes de saturar os transportadores presentes nas membranas intestinais. Um estudo conduzido por ZHOU et al (1999), mostrou que uma diminuição significativa na absorção do ácido 5-aminosalicílico (5ASA), uma droga utilizada no tratamento de doença inflamatória intestinal, ocorre quando esta droga se apresenta em baixas concentrações no lúmen intestinal. O transporte e o metabolismo do 5ASA foram estudados em culturas de células Caco-2 e mostrou que em níveis abaixo de 200 mg/ml no lúmen intestinal (concentrações que são normalmente encontradas em apresentações farmacêuticas de liberação lenta) a eliminação intestinal (metabolismo pela N-acetyltransferase e secreção do 5ASA) é responsável por 50% da sua eliminação toda; porém este processo pode ser saturado em concentrações altas da droga. A eliminação intestinal pode aumentar drasticamente quando a droga é administrada com alimentos, devido a um maior tempo de exposição e baixa concentração da droga favorecendo as vias de eliminação intestinal, o que.pode afetar de maneira significativa os níveis teciduais e portanto, pode ser um importante fator na determinação da resposta terapêutica.

A descoberta de que várias drogas são metabolizadas pelo citocromo P450 (CYP) 3A4 intestinal, determina outra fonte de interação envolvendo a eliminação intestinal. Interações entre suco de “grape-fruit” e drogas metabolizadas pelo CYP3A4 intestinal podem trazer conseqüências clínicas importantes devido a um aumento da biodisponibilidade destas drogas, muito provavelmente pela inibição do metabolismo oxidativo da membrana intestinal. Os componentes dos sucos de frutas cítricas que são responsáveis por esta interação não estão totalmente determinados, porém sabe-se que uma variedade de flavonóides encontrada nestes sucos é capaz de inibir a atividade da CYP3A4 in vitro. (AMEER & WEINTRAUB, 1997)

Modificações no Fluxo Sangüíneo Esplâncnico

Após haver atravessado o epitélio intestinal, o medicamento passa para a circulação geral. Para as substâncias muito lipossolúveis, a penetração é muito rápida e o equilíbrio entre o sangue e o sítio de absorção é rapidamente atingido, nestas condições, o débito sangüíneo é o elemento modulador da absorção. Por exemplo, a administração oral de digoxina e com certos antagonistas de cálcio resulta num aumento da absorção de digoxina, e isto pode ocorrer devido à capacidade destas drogas em alterar o fluxo sangüíneo esplâncnico em humanos. Evidências disto podem ser obtidas em experiências de perfusão em ratos nas quais o antagonista de cálcio aumenta a permeabilidade do jejuno a digoxina.

O aumento do fluxo sangüíneo também pode ser responsável pela diminuição da eliminação da droga na passagem pelo fígado (efeito de primeira passagem hepática) e assim aumentar a sua biodisponibilidade. A ingestão de alimentos pode aumentar a concentração plasmática do propranolol e da hidralazina, e isto tem sido atribuído a modificações no fluxo sangüíneo esplâncnico, uma vez que, com o aumento deste fluxo aumenta também a velocidade de absorção e as concentrações altas destas drogas no fígado podem levar a saturação das enzimas responsáveis pela eliminação hepática de primeira passagem.

Em contrapartida, a velocidade de absorção de substâncias pouco permeáveis e que são absorvidas lentamente pode ser independente do fluxo sanguíneo esplâncnico. Assim a biodisponibilidade da fenitoína, uma droga que pode sofrer saturação do seu sistema de biotransformação, não é afetada pela mudança de fluxo induzida pela presença de alimentos. (FLEISHER. et al, 1999).

Alterações na Flora Bacteriana Intestinal

As bactérias intestinais podem desempenhar importante papel na síntese de vitamina K, essencial para a função normal da coagulação, ou podem reativar alguns metabólitos inativos de drogas excretados pela bile, efetuando a sua desconjugação e a sua reabsorção. Assim os antibióticos de amplo espectro podem interagir com essas drogas, modificando ou eliminando a flora intestinal, fazendo por exemplo com que o efeito do anticoagulante oral, que compete com a vitamina K, seja intensificado.

Se uma droga é biotransformada pelos microorganismos gastrintestinais, a terapia com antibacterianos, pode provocar aumento de absorção da droga, como foi demonstrado para alguns pacientes que receberam digoxina. (SELLERS, 1991)