Medicamentos Anti-infecciosos.

Os fármacos anti-infecciosos em geral e os antimicrobianos em particular têm demonstrado uma eficácia inquestionável no tratamento das infecções, sendo a sua utilidade terapêutica indiscutível. Contudo, após a sua introdução na prática clínica, rapidamente se verificou que diferentes microrganismos eram susceptíveis de adquirir resistência a fármacos aos quais eram inicialmente sensíveis, sendo o exemplo dos estafilococos produtores de lactamases beta o mais conhecido. A emergência de estirpes resistentes, como resultado da pressão selectiva, é hoje em dia uma realidade preocupante. A utilização, generalizada e precoce, de uma terapêutica antimicrobiana de largo espectro favorece o crescimento e selecção dos microrganismos resistentes, ao eliminar as estirpes sensíveis.

Os princípios gerais da terapêutica antimicrobiana deverão, assim, estar sempre presentes quando da instituição de uma antibioterapia. O tratamento deverá ser individualizado tendo em consideração o perfil do doente, o local da infecção e a etiologia da doença. A selecção do antimicrobiano deverá basear-se na sua eficácia e segurança e ainda num custo aceitável. Ao avaliar a eficácia e segurança de um antimicrobiano é importante considerar os efeitos resultantes de uma terapêutica de largo espectro na ecologia bacteriana - aumento do risco de infecção devida a microrganismos resistentes para o próprio doente e emergência de estirpes bacterianas com novos padrões de resistência no próprio meio, quer hospitalar quer na comunidade. O antimicrobiano eficaz de menor espectro de actividade deverá ser sempre o fármaco de primeira escolha, devendo os clínicos adoptar uma atitude restritiva dentre os vários grupos de antimicrobianos eficazes (um ou dois fármacos de cada grupo). Os novos antimicrobianos deverão ser sempre avaliados tendo como referência os já existentes e prescritos apenas quando claramente superiores. As associações de antimicrobianos justificam-se apenas em situações particulares, a maioria ocorrendo em meio hospitalar, e têm por objectivo o tratamento de infecções polimicrobianas em que um único fármaco não é susceptível de cobrir os microrganismos isolados, obter um efeito sinérgico - sem dúvida de grande relevância no tratamento de infecções devidas a determinadas estirpes bacterianas, como é o caso da endocardite devida a Streptococcus ou das infecções por Pseudomonas - ou ainda minimizar o desenvolvimento de estirpes resistentes, como é o caso do tratamento da tuberculose ou das infecções por Pseudomonas. Uma terapêutica empírica deverá ser instituída com um antibiótico ou associação de antibióticos cujo espectro de actividade inclua apenas o ou os microrganismos que se suspeita serem causadores da infecção e não todos os possíveis; uma terapêutica de largo espectro justifica-se quando for necessário assegurar um controlo precoce da situação clínica do doente e evitar complicações. O perfil do doente, a gravidade da situação e a existência de co-morbilidade são factores importantes a considerar, bem como o local da infecção e o padrão de susceptibilidade aos antimicrobianos do ou dos agentes etiológicos mais provavelmente responsáveis pela infecção em causa. A eficácia do tratamento dependerá do rigor do diagnóstico e de uma terapêutica antimicrobiana apropriada. A utilização de regimes posológicos adequados é determinante da resposta terapêutica. Das reacções adversas induzidas pelos antimicrobianos em geral, as reacções alérgicas - febre e erupções cutâneas - são as mais frequentes. A nefro e a ototoxicidade bem como a mielosupressão são específicas de fármaco e estão, usualmente, bem documentadas. Os macrólidos, a rifampicina e os antifúngicos do grupo dos imidazóis podem apresentar interacções medicamentosas clinicamente significativas. Algumas infecções são autolimitadas e muitas são, provavelmente, de origem viral.

A terapêutica definitiva poderá diferir da terapêutica inicialmente instituída e deverá ser iniciada logo que os resultados laboratoriais estejam disponíveis. Os textos protocolares publicados relativamente ao tratamento de patologias específicas deverão ser consultados.

Os diferentes grupos de fármacos anti-infecciosos serão abordados de acordo com a classificação farmacoterapêutica destes medicamentos.

Antibacterianos.

Penicilinas

As penicilinas foram os primeiros "verdadeiros antibióticos" a ser introduzidos na prática clínica e continuam a desempenhar um papel importante no tratamento das infecções bacterianas.

Pertencentes ao grande grupo dos beta lactâmicos, as penicilinas são antibióticos bactericidas que actuam por inibição da síntese da parede bacteriana e activação do seu sistema autolítico endógeno.

Apresentam uma boa difusão em todos os tecidos do organismo com excepção da próstata, olho e SNC (meninges não inflamadas). São excretadas por via renal sendo recomendada uma redução da sua posologia em doentes com IR moderada a grave (em geral para Clcr < 50 ml/min).

Habitualmente as penicilinas são divididas em 5 grandes grupos de acordo com o seu espectro de actividade: penicilinas naturais (benzilpenicilinas), aminopenicilinas, isoxazolilpenicilinas ou penicilinas resistentes às penicilinases, penicilinas anti-pseudomonas ou de largo espectro e amidinopenicilinas.

Benzilpenicilinas e fenoximetilpenicilina

As penicilinas naturais (benzilpenicilina ou penicilina G e penicilina V) são activas contra muitos cocos gram + incluindo a maioria dos Staphylococcus aureus e S. epidermidis não produtores de penicilinases, estreptococos, pneumococos de quase todos os grupos, Streptococcus viridans e algumas estirpes de enterococos. São também activas contra alguns bacilos gram + como o Bacillus anthracis, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocythogenes e alguns cocos gram - como a Neisseria meningitidis e ainda alguns bacilos gram - como o Haemophilus influenzae. Muitos anaeróbios gram +, o treponema e alguns anaeróbios gram - são sensíveis a estas penicilinas. As Enterobactereaceae e a Pseudomonas aeruginosa são sempre resistentes às penicilinas naturais.

A benzilpenicilina ou penicilina G é um antimicrobiano de eleição para muitas situações clínicas. Com um t1/2 plasmático de apenas 20 a 50 minutos, deve ser administrada por via IV ou IM a intervalos muito curtos ou mesmo em perfusão contínua. A utilização de doses elevadas, e porque a maioria das penicilinas se apresenta sob a forma de sais sódicos ou potássicos, poderá estar na origem de alguns desequilíbrios electrolíticos; é esta a razão pela qual é racional prescrever, nestas doses, a penicilina G sob a forma dos seus sais sódico e potássico. Cada 1.000.000 UI de penicilina G contém 2 mEq de sódio (sal sódico) ou 1,7 mEq de potássio (sal potássico). Quando utilizadas doses elevadas, particularmente em doentes com disfunção cardíaca ou renal, este aporte de sódio ou potássio deverá ser considerado. A penicilina G benzatínica e a penicilina G procaínica são sais pouco solúveis de penicilina G formulados exclusivamente para administração por via IM. Deste modo é possível manter concentrações séricas de penicilina G por períodos prolongados (até 24 horas para a penicilina procaínica e até 15 dias para a penicilina benzatínica). A administração de doses únicas de 600.000 a 2 400.000 UI de penicilina benzatínica é usada no tratamento de infecções devidas a Streptococcus pyogenes e na sífilis e, em administrações mensais, na profilaxia da febre reumática. A penicilina V ou fenoximetilpenicilina é um derivado da penicilina G resistente ao pH ácido do estômago sendo, por isso, possível a sua administração por via oral. Não é, contudo, recomendada a sua utilização no tratamento de infecções graves, uma vez que a sua atividade bactericida é bastante inferior à da penicilina G e a sua biodisponibilidade bastante variável.

Aminopenicilinas

São penicilinas semissintéticas que apresentam um espectro de atividade que inclui, para além de cocos gram +, um número significativo de bactérias gram - como o Haemophilus influenzae e várias estirpes de E. coli, Proteus mirabillis, Salmonella e Shigella. São habitualmente resistentes a quase totalidade dos estafilococos produtores de lactamases beta, outras Enterobactereaceae, Bacteroides fragillis e Pseudomonas. A ampicilina é mais activa contra Enterococcus e H. influenzae do que a penicilina G.

Atualmente uma porcentagem significativa de E. coli são já resistentes à ampicilina e amoxicilina pelo que, na sua prescrição (terapêutica empírica) a doentes com infecção urinária, o conhecimento do padrão de sensibilidade aos antimicrobianos deverá ser considerado. A ampicilina foi o primeiro fármaco deste grupo a ser comercializado. As aminopenicilinas são resistentes ao pH ácido do estômago, o que permite a sua administração por via oral.

A amoxicilina difere da ampicilina apenas pela presença de um grupo hidroxilo na sua molécula. É melhor absorvida do que a ampicilina quando administrada per os e a sua biodisponibilidade não é alterada pelos alimentos, apresentando-se assim como tendo vantagens sobre a ampicilina. O seu espectro de actividade é idêntico ao da ampicilina.

Indicações: Tratamento de infecções respiratórias, exacerbações da bronquite crónica e otites, habitualmente devidas a estreptococos ou Haemophilus e ainda infecções urinárias e gonorreia.

Reações adversas: Das suas reacções adversas, para além das já referidas na introdução às penicilinas, destacam-se as náuseas e diarreia que são susceptíveis de induzir com alguma frequência. A ampicilina e a amoxicilina induzem frequentemente erupções cutâneas que não são, contudo, descritas como resultado de uma verdadeira alergia às penicilinas. A bacampicilina e a pivampicilina são ésteres da ampicilina que apresentam uma biodisponibilidade superior e induzem diarreia com menor frequência.

Penicilinas anti-Pseudomonas

Incluem as carboxipenicilinas (carbenicilina e ticarcilina) que são activas contra a P. aeruginosa e algumas espécies de Proteus resistentes à ampicilina; são ineficazes contra Staphylococcus aureus; as ureidopenicilinas (azlocilina, mezlocilina e piperacilina) apresentam um espectro de ação mais amplo que as carboximetilpenicilinas sendo ativas contra numerosas estirpes de P. aeruginosa, Klebsiella e ainda de Streptococcus, Enterococcus e anaeróbios. Os Staphylococcus e o H. influenzae produtores de lactamases beta são resistentes a estas penicilinas. A sua utilização terapêutica está, assim, dirigida para o tratamento de infecções graves devidas a microrganismos susceptíveis ou infecções mistas envolvendo aeróbios e anaeróbios, em monoterapia ou em associação com um aminoglicosídeo no tratamento da sepsis, infecções abdominais e nos doentes neutropénicos.

Cefalosporinas

As cefalosporinas são antibióticos beta lactâmicos, estrutural e farmacologicamente relacionados com as penicilinas. Antibióticos bactericidas, tal como as penicilinas, actuam inibindo a síntese da parede bacteriana. Apresentam uma boa difusão nos diferentes tecidos do organismo e, na sua maioria, são eliminadas por via renal, sendo recomendados ajustamentos posológicos em doentes com IR moderada a grave (usualmente para Cl cr £ 50 ml/min). O seu perfil de reacções adversas é também bastante aceitável.

Em geral, as cefalosporinas são activas in vitro contra muitas bactérias aeróbias gram + e gram - e alguns anaeróbios. Contudo, existem diferenças substanciais entre as várias cefalosporinas no que respeita ao seu espectro e grau de actividade bactericida. O conhecimento dessas diferenças é essencial para a utilização destes antimicrobianos. Algumas cefalosporinas apresentam um espectro de actividade ou características farmacológicas únicos; outras podem ser descritas como fármacos "me too" que são de custo mais elevado do que as alternativas terapêuticas já existentes. As cefalosporinas actualmente disponíveis são usualmente classificadas em 4 classes - 1ª, 2ª, 3ª e 4ª gerações - de acordo com o seu espectro de actividade. As cefalosporinas de 1ª geração são activas essencialmente sobre bactérias gram +, sendo limitada a sua actividade sobre algumas gram -. À medida que se avança nas diferentes gerações, o espectro para gram - amplia-se (as cefalosporinas de 4ª geração são as mais activas) mas perde-se alguma actividade para os gram +. As cefamicinas e carbacefemes são habitualmente classificados no grupo das cefalosporinas dada a sua grande semelhança farmacológica.

Chama-se a atenção para o excesso de oferta terapêutica neste grupo e insiste-se na necessidade de o médico limitar a sua prescrição apenas a alguns poucos membros desta família de medicamentos.

  • Indicações: Tratamento ou profilaxia de infecções bacterianas devidas a microrganismos susceptíveis.
  • Reações adversas: As reacções adversas descritas com as cefalosporinas são, em geral, semelhantes e incluem: Efeitos gastrintestinais - náuseas, vómitos e diarreia sobretudo com doses elevadas. Efeitos hematológicos - eosinofilia, agranulocitose e trombocitopenia ocorrem raramente. Alteração das enzimas hepáticas e icterícia colestática estão também descritas mas ocorrendo muito raramente. Tal como as penicilinas, as cefalosporinas são susceptíveis de induzir reacções de hipersensibilidade caracterizadas habitualmente por erupções cutâneas, urticária, prurido, artralgias e reacções anafilácticas, embora muito raramente. Cerca de 10% dos doentes que apresentam hipersensibilidade às penicilinas desenvolvem também reacções de hipersensibilidade às cefalosporinas, pelo que uma história de hipersensibilidade às penicilinas pode constituir uma contra-indicação à utilização de cefalosporinas; uma história de hipersensibilidade às cefalosporinas constitui sempre uma contra-indicação à utilização destes antimicrobianos. As cefalosporinas que contêm o grupo químico tetrazoltiometil - cefamandol, cefmetazol, cefonicide, cefoperazona e cefotetano - estão associadas com um risco aumentado de desenvolvimento de efeitos hemorrágicos (hipoprotrombinemia) e reacções tipo dissulfiram.
  • Contra-indicações e precauções: História de hipersensibilidade às cefalosporinas e ou penicilinas. Reduzir a posologia em doentes com IR.
  • Interacções: A probenecida inibe competitivamente a secreção tubular da maioria das cefalosporinas causando um aumento significativo das suas concentrações séricas.

Cefalosporinas de primeira Geração

As cefalosporinas de 1ª geração são normalmente ativas contra cocos gram + incluindo os estafilococos produtores de beta lactamases. A sua atividade contra gram - é limitada, embora muitas estirpes de E. coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus Spp. sejam susceptíveis. Nenhuma das cefalosporinas de 1ª geração é activa contra os enterococos, estafilococos resistente à meticilina e P. aeruginosa.

  • Indicações: Tratamento de infecções devidas a microrganismos gram + e gram - susceptíveis, nomeadamente infecções urinárias, faringites, sinusites, infecções respiratórias, amigdalites e infecções da pele e tecidos moles.

Cefalosporinas de segunda Geração

As cefalosporinas de segunda geração são usualmente ativas contra os microrganismos susceptíveis às cefalosporinas de primeira geração, apresentando um espectro de atividade mais amplo para gram -. São geralmente mais ativas do que as cefalosporinas de primeira geração contra bactérias gram - (o cefaclor é uma excepção) e são ativas contra a maioria das estirpes de Haemophilus influenzae, incluindo as estirpes resistentes à ampicilina. A cefoxitina, cefotetano, cefmetazol e cefamandol são ativas contra os Bacteroides fragilis. Tal como as cefalosporinas de primeira geração, nenhuma das cefalosporinas de segunda geração é ativa contra enterococos, estafilococos resistentes à meticilina e Pseudomonas aeruginosa.

  • Indicações: Tratamento de infecções devidas a microrganismos gram + e gram - susceptíveis, nomeadamente infecções respiratórias, faringites, sinusites, amigdalites, infecções urinárias e infecções da pele e tecidos moles.

Cefalosporinas de terceira Geração

As cefalosporinas de terceira geração são, em regra, menos ativas, in vitro, do que as cefalosporinas de primeira geração contra estafilococos susceptíveis mas apresentam um espectro de atividade muito mais amplo para bactérias gram - quando comparado com as cefalosporinas de primeira e segunda geração. São, em geral, ativas contra gram - susceptíveis às cefalosporinas de primeira e segunda geração e ainda contra muitas outras estirpes de gram - considerados como multirresistentes - Citrobacter, Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Proteus, Morganella, Serratia e outros. Tal como as cefalosporinas de primeira e segunda geração, nenhuma das cefalosporinas de terceira geração é ativa contra enterococos e estafilococos resistentes à meticilina. Algumas são ativas contra a Pseudomonas aeruginosa, sendo a ceftazidima a que apresenta maior atividade. O cefetamet pivoxil, a cefixima, a cefpodoxima e o ceftibuteno são cefalosporinas de terciera geração que podem ser administradas por via oral, bem como o cefditoreno mais recentemente introduzido no mercado; são, contudo, inativas contra a maioria das estirpes de Enterobacter e de Pseudomonas aeruginosa e têm uma actividade limitada contra anaeróbios. A cefixima é inativa contra a maioria dos estafilococos. A cefotaxima, a ceftriaxona e a ceftizoxima têm espectros de atividade idênticos e boa difusão no SNC. A cefixima, a cefotaxima e a ceftriaxona são eliminadas por via renal e por metabolização hepática, não sendo usualmente necessários ajustamentos posológicos quando da sua administração a doentes com IR ou IH moderada a grave. A ceftriaxona apresenta um t1/2 plasmático mais longo podendo ser administrada 1 vez/dia. As cefalosporinas de terciera geração são usualmente utilizadas no tratamento de infecções graves nosocomiais.

Cefalosporinas de quarta Geração

As cefalosporinas de 4ª geração, tal como as de 3ª geração, têm um espectro de actividade alargado contra bactérias gram - comparativamente às cefalosporinas de 1ª e 2ª geração. São activas in vitro contra algumas bactérias gram -, incluindo Pseudomonas aeruginosa e algumas Enterobactereaceae que são geralmente resistentes às cefalosporinas de 3ª geração. A cefepima apresenta uma actividade semelhante à da ceftazidima contra Pseudomonas aeruginosa mas é mais activa do que as cefalosporinas de 3ª geração contra as Enterobactereaceae produtoras de lactamases beta indutíveis. Tal como todas as outras cefalosporinas, a cefepima não é activa contra enterococos e estafilococos resistentes à meticilina. É utilizada no tratamento de infecções nosocomiais graves, não se encontrando, por isso, disponível em Farmácia Comunitária.

Monobactamos

São antibióticos beta lactâmicos monocíclicos que também actuam por inibição da síntese da parede bacteriana. O aztreonam é, até à data, o único representante disponível deste grupo. O seu espectro de actividade é restrito a bactérias aeróbias gram -, sendo a sensibilidade da Pseudomonas aeruginosa variável. O aztreonam é inactivado pelas lactamases beta sintetizadas pela K. pneumoniae e P. aeruginosa. É mais ativo contra a P. aeruginosa do que as penicilinas de largo espectro mas menos ativo do que a ceftazidima e do que o imipenem. O seu perfil de reações adversos é semelhante ao dos outros antibióticos beta lactâmicos, estando descrita hipersensibilidade cruzada parcial. Não apresenta nefro nem ototoxicidade pelo que é, essencialmente, usado como alternativa aos aminoglicosídeos no tratamento de infecções graves por gram -. Nos doentes com IR é necessário um ajuste da posologia.

Aztreonam

  • Indicações: Infecções graves devidas a bactérias gram -.
  • Reações adversas: Náuseas, vómitos, diarreia e dores abdominais. Icterícia e hepatite. Neutropenia e trombocitopenia. Erupções cutâneas e urticária.
  • Contra-indicações e precauções: Hipersensibilidade aos antibióticos beta lactâmicos. IH.
  • Posologia: [Adultos] - Via IM ou IV: 1 g de 8 em 8 horas ou 2 g de 12 em 12 horas; 2 g de 6 em 6 ou de 8 em 8 horas nas infecções graves. Doses superiores a 1 g apenas por via IV. [Crianças] - Via IM ou IV: > 2 anos: 50 mg/kg de 6 em 6 ou de 8 em 8 horas.

Carbapenêmicos

Os carbapêmicos - imipenem, meropenem e ertapenem - são também antibióticos beta lactâmicos que apresentam um espectro de actividade muito amplo, sendo resistentes à maioria das lactamases beta e ativos contra gram +, gram - e anaeróbios. Contudo, os estafilococos resistentes à meticilina não são, de um modo geral, susceptíveis e a susceptibilidade da Pseudomonas aeruginosa é variável. O imipenem é um pouco mais ativo do que o meropenem contra os gram +. O imipenem encontra-se comercializado em associação com a cilastatina, composto que inibe a metabolização do imipenem pelas dipeptidases renais e prolonga as suas concentrações séricas, permitindo uma administração a intervalos de 6 horas. O perfil de reações adversas dos carbapêmicos é idêntico ao dos outros antibióticos beta lactâmicos. O imipenem é, porém, susceptível de induzir com mais frequência toxicidade central, particularmente convulsões, quando utilizado em doses elevadas, terapêuticas prolongadas ou em doentes com IR.

Associações de penicilinas com inibidores das lactamases beta

A associação de penicilinas a inibidores das lactamases beta permite alargar o espectro de atividade dos antimicrobianos já que as lactamases beta produzidas por muitas estirpes de bactérias deixarão, deste modo, de inativar os antimicrobianos em causa. A sensibilidade da Pseudomonas aeruginosa continua, contudo, a ser limitada, uma vez que a resistência desta aos antimicrobianos é, na maioria dos casos, mediada por alterações da permeabilidade da membrana e não pela produção de lactamases beta.

Os três principais inibidores das lactamases beta utilizados na clínica são o ácido clavulânico, o sulbactam e o tazobactam. Estas associações podem ser particularmente úteis no tratamento de infecções polimicrobianas causadas por aeróbios gram +, gram - e anaeróbios.

Cloranfenicol e tetraciclinas

O cloranfenicol é um antibiótico de largo espectro que apresenta uma toxicidade hematológica significativa. Deve, por isso, ser utilizado apenas no tratamento de infecções graves causadas por H. influenzae e na febre tifóide quando as alternativas terapêuticas estão contra-indicadas.

As tetraciclinas são também antibióticos de largo espectro cuja utilidade terapêutica tem vindo a diminuir como consequência do desenvolvimento de resistências. Permanecem, contudo, como fármacos de 1ª escolha nas infecções causadas por Chlamydia, Rickettsia (incluindo a febre Q), Brucella e Borrelia burgdorferi (doença de Lyme). Dado o seu perfil de reações adversas e características farmacocinéticas, a doxiciclina é geralmente considerada como a tetraciclina de eleição.

  • Indicações: Tratamento de infecções causadas por Chlamydia, Rickettsia, Brucella e Borrelia burgdorferi. São também usadas no tratamento da acne, doenças periodontais, exacerbações da bronquite crónica e leptospirose, sendo particularmente úteis em doentes alérgicos à penicilina.
  • Reações adversas: Náuseas, vómitos e diarreia. Reações de hipersensibilidade incluindo erupções cutâneas, urticária, dermatite exfoliativa, angioedema e anafilaxia. Cefaleias e alterações da visão. Hepatotoxicidade e pancreatite. Fotosensibilidade descrita raramente. As tetraciclinas depositam-se no tecido ósseo em crescimento e nos dentes onde se ligam aos íons cálcio causando manchas e, ocasionalmente, hipoplasia dental. Com exceção da doxiciclina e da minociclina, podem agravar uma IR pré-existente.
  • Contra-indicações e precauções: Não devem ser administradas a crianças de idade inferior a 10-12 anos e a grávidas ou lactantes. Usar com precaução em doentes com lúpus eritematoso sistémico, miastenia gravis ou IH.
  • Interações: As tetraciclinas quelam os catiões bi e trivalentes presentes nos antiácidos com alumínio, magnésio ou cálcio, laxantes com magnésio, sais de ferro e sucralfato, reduzindo a sua biodisponibilidade e a dos fármacos referidos. A sua absorção é reduzida pelo leite (exceto para doxiciclina e minociclina). O caulino e o salicilato de bismuto reduzem a absorção das tetraciclinas. As tetraciclinas potenciam o efeito dos anticoagulantes orais.

Aminoglicosídeos

Os aminoglicosídeos são antibióticos bactericidas ativos contra a maioria das bactérias aeróbias gram - incluindo a Pseudomonas aeruginosa. Desempenham um papel relevante no tratamento das infecções nosocomiais graves. A estreptomicina é activa contra o Mycobacterium tuberculosis e ainda contra alguns enterococos resistentes à gentamicina, pelo que é usada (via IM) em associação com a penicilina G (efeito sinérgico) no tratamento de endocardites devidas a estas estirpes bacterianas. Não são absorvidos quando administrados por via oral, sendo as vias IM ou IV utilizadas sempre que se pretende obter um efeito sistémico. A neomicina é usada por via oral quando se pretende reduzir a flora microbiana intestinal, por exemplo na preparação para intervenções cirúrgicas e na encefalopatia hepática. A estreptomocina associada à neomicina pode ser utilizada com o mesmo fim, embora não se encontre na literatura recomendação para esta associação. Os aminoglicosídeos são eliminados por via renal sendo necessário um ajustamento posológico (aumento do intervalo de administração) nos doentes com IR. Recomenda-se a monitorização das concentrações séricas uma vez que são fármacos com uma margem terapêutica estreita. A administração dos aminoglicosídeos em dose única diária parece ser tão ou mais eficaz e tão ou menos tóxica que os regimes convencionais em doses múltiplas. Todos os aminoglicosídeos apresentam o mesmo perfil de reações adversas bem como de contra-indicações e interações. Nefro e ototóxicos, os aminoglicosídeos podem, embora raramente, induzir bloqueio neuromuscular. A ototoxicidade pode manifestar-se tardiamente e é, geralmente, irreversível. A nefrotoxicidade é, habitualmente, reversível. A administração de aminoglicosídeos a doentes com miastenia gravis está contra-indicada. Os aminoglicosídeos podem potenciar o efeito dos bloqueadores neuromusculares e a administração concomitante de outros fármacos nefro ou ototóxicos aumenta o risco de desenvolvimento de nefrotoxicidade e de ototoxicidade. A isepamicina é o aminoglicosídeo mais recentemente introduzido na clínica. Deve ser utilizado apenas nas infecções devidas a microrganismos resistentes à amicacina e foi já desenvolvida no contexto de administração em dose única diária.

  • Indicações: Infecções graves devidas a bactérias aeróbias gram - incluindo a Pseudomonas aeruginosa.
  • Reações adversas: Nefrotoxicidade (geralmente reversível). Ototoxicidade (geralmente irreversível). Bloqueio neuromuscular.
  • Contra-indicações e precauções: Miastenia gravis. Gravidez. Ajustar a posologia e monitorizar as concentrações séricas nos doentes com IR, incluindo o doente idoso.
  • Interações: A administração concomitante de outros fármacos nefro e ototóxicos - cisplatina, vancomicina, anfotericina B, ciclosporina e furosemida - aumenta o risco de desenvolvimento de nefrotoxicidade e de ototoxicidade. Os aminoglicosídeos podem potenciar o efeito dos bloqueadores neuromusculares.

Macrolídeos

Os macrolídeos são antibióticos que atuam por inibição da síntese proteica, sendo bactericidas quando utilizados em doses altas. São activos contra numerosos cocos e bacilos gram + e contra alguns cocos e bacilos gram -, incluindo o Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Brucella, Mycoplasma pneumoniae e outros. Enterobactereacea e Pseudomonas aeruginosa são resistentes. Os macrolídeos são úteis no tratamento de infecções devidas a estreptococos e enterococos constituindo uma alternativa às penicilinas bem como nas infecções respiratórias por Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila (primeira escolha) e infecções devidas a espiroquetas. A claritromicina e azitromicina são ainda activas contra o Mycobacterium avium. A claritromicina é ligeiramente mais ativa do que a eritromicina e atinge concentrações tecidulares mais elevadas. A azitromicina é ligeiramente menos ativa do que a eritromicina contra gram + e ligeiramente mais activa contra alguns gram -.

Os quetolídeos são derivados semi-sintéticos dos macrolídeos. Constituem uma nova classe de antimicrobianos que apresenta uma atividade antibacteriana contra cocos gram + multirresistentes e contra Haemophilus superior à dos macrolídeos. A telitromicina, único antibiótico desta classe que se encontra atualmente comercializado, não é ativa contra Enterobactereaceae nem contra Pseudomonas aeruginosa.

  • Indicações: Tratamento de infecções respiratórias devidas a Haemophilus, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila (primeira escolha) e infecções devidas a espiroquetas. Tratamento de infecções devidas a estreptococos e enterococos consittuindo uma alternativa às penicilinas.
  • Reações adversas: As reações adversas graves induzidas pelos macrolídeos são raras. Os efeitos gastrintestinais - náuseas, vómitos, epigastralgias, dores abdominais e diarreia - são os mais frequentemente descritos. A eritromicina (estolato de eritromicina) é o macrolídeo que apresenta efeitos gastrintestinais com maior incidência. A claritromicina e a azitromicina são usualmente melhor toleradas. Toxicidade hepática e erupções cutâneas podem ocorrer.
  • Contra-indicações e precauções: A existência de disfunção hepática e ou medicação concomitante com fármacos susceptíveis de induzir prolongamento do intervalo QT deve ser considerada como uma contra-indicação e ou precaução à utilização dos macrólidos.
  • Interações: Os macrolídeos apresentam algumas interações medicamentosas clinicamente significativas (V. Informação específica).

Sulfonamidas e suas associações

As sulfonamidas foram os primeiros antimicrobianos a serem utilizados na prática clínica. O desenvolvimento de estirpes resistentes e o fato de apresentarem uma toxicidade significativa têm limitado a sua utilidade terapêutica. A associação de outros antimicrobianos às sulfonamidas visa obter um efeito sinérgico minimizando o desenvolvimento de estirpes resistentes. O cotrimoxazol, associação do sulfametoxazol com o trimetoprim, é a mais utilizada.

  • Indicações: Profilaxia e tratamento de infecções devidas a estirpes susceptíveis.
  • Reações adversas: As principais reacções adversas das sulfonamidas incluem erupções cutâneas frequentes, síndrome de Stevens-Johnson, discrasias sanguíneas, nomeadamente agranulocitose e depressão medular, e IR, particularmente com as formulações menos solúveis.
  • Contra-indicações e precauções: De um modo geral são consideradas como precauções ou contra-indicações das sulfonamidas as grávidas e a idade inferior a 6 semanas, bem como a IR (manter hidratação adequada a fim de minimizar o risco de cristalúria) ou IH, doenças hematológicas, porfíria ou história de hipersensibilidade às sulfonamidas.
  • Interações: V. Informação específica.

Quinolonas

As quinolonas são antimicrobianos estruturalmente relacionados com o ácido nalidíxico. A sua actividade bactericida resulta da inibição da girase do ADN, enzima essencial à replicação e transcrição do ADN bacteriano. Apresentam um espectro de atividade que abrange muitos microrganismos gram + e gram - incluindo estafilococos resistentes à meticilina e Pseudomonas aeruginosa. A ciprofloxacina é de todas as quinolonas a que apresenta maior atividade contra P. aeruginosa. A norfloxacina tem menos biodisponibilidade e geralmente é preferida no tratamento de infecções urinárias. Possuem uma boa difusão tecidular e o seu perfil de reações adversas é, em geral, bastante favorável, sendo raras as reacções adversas graves. Podem ser administradas por via oral. Embora algumas quinolonas apresentem in vitro alguma atividade contra o Streptococcus pneumoniae, das quinolonas atualmente disponíveis, apenas as mais recentemente comercializadas - por vezes designadas de quinolonas de 2ª ou 3ª geração - poderão ser usadas no tratamento de infecções respiratórias devidas a pneumococos. A possibilidade de algumas das novas quinolonas induzirem hepatotoxicidade e cardiotoxicidade (prolongamento do intervalo QT) significativas bem como fotossensibilidade poderá limitar a sua utilidade terapêutica. Nenhuma das quinolonas atualmente comercializadas é ativa contra anaeróbios. A utilização generalizada das quinolonas levou ao aparecimento de uma percentagem significativa de estirpes resistentes. A literatura refere que, presentemente, os estafilococos resistentes à meticilina são já resistentes às quinolonas bem como cerca de 20% das estirpes isoladas de Pseudomonas aeruginosa. Apesar da sua atividade contra as Enterobactereaceae ser ainda considerada muito boa, alguns estudos demonstraram que, após 5 anos de utilização, 28% das E. coli tinham já adquirido resistência. A resistência cruzada entre as diferentes quinolonas tem sido também descrita. Não recomendada a sua utilização em crianças e adolescentes até aos 18 anos, uma vez que são susceptíveis de induzir erosão das cartilagens em crescimento.

  • Indicações: Infecções devidas a microrganismos gram + e gram - susceptíveis. Apesar de aprovadas para muitos tipos de infecções, as quinolonas são consideradas como fármacos de eleição apenas para um pequeno número de situações clínicas. Na maior parte dos casos as quinolonas são alternativas terapêuticas quando o doente não responde ou apresenta intolerância aos antimicrobianos de primeira escolha.
  • Reações adversas: As principais reacções adversas descritas com a utilização das quinolonas incluem: náuseas, vómitos e diarreia, erupções cutâneas e prurido, artralgias, mialgias e rabdomiólise, tendinites (uni ou bilaterais) e rupturas de tendão, eosinofilia, leucopenia e trombocitopenia, hematúria. Está também descrito causarão efeitos centrais - alterações do sono, confusão mental, convulsões, alucinações e depressão. Algumas quinolonas são susceptíveis de induzir fototoxicidade. Podem, raramente, originar deterioração da função renal (cristalúria) e deterioração da função hepática (hepatite fulminante, muito raramente).
  • Contra-indicações e precauções: Gravidez e aleitamento. Crianças e adolescentes até aos 18 anos. Doentes com epilepsia ou história de doença convulsiva. Doentes com história de tendinites. Doentes com alterações eletrolíticas, nomeadamente, hipocaliemia ou hipocalcemia e/ou alterações do ritmo cardíaco. Com excepção da pefloxacina, todas as quinolonas necessitam de ajustamento da posologia nos doentes com IR. Doentes com IH.
  • Interações: Todas as quinolonas apresentam interações medicamentosas clinicamente significativas: a sua absorção é significativamente reduzida pelos fármacos com catíons bi e trivalentes como os antiácidos com alumínio, magnésio ou cálcio, suplementos com ferro ou zinco e o sucralfato; podem aumentar o t1/2 plasmático da teofilina (com excepção da lomefloxacina) e prolongar o tempo de protrombina nalguns doentes medicados com anticoagulantes orais; a probenecida pode aumentar as concentrações plasmáticas das quinolonas. Algumas quinolonas reduzem as concentrações séricas da fenitoína e a sua co-administração com ciclosporina aumenta o risco de nefrotoxicidade. Algumas quinolonas são susceptíveis de induzir flutuações significativas nos níveis de glicemia (hipo ou hiperglicemia) quando administradas a doentes diabéticos medicados com fármacos hipoglicemiantes.

Outros antibacterianos

Os antimicrobianos incluídos neste grupo constituem um grupo heterogéneo de antibióticos que apresentam mecanismos de ação distintos e têm indicações terapêuticas específicas. Dos glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina), a vancomicina continua a ser o fármaco de referência e, embora não se encontre disponível em Farmácia Comunitária, é largamente utilizada em meio hospitalar. A linezolida é um antibiótico pertencente a uma nova classe de antimicrobianos, as oxazolidinonas; apresenta uma actividade importante contra microrganismos gram + resistentes à meticilina, incluindo o Staphylococcus aureus e o Enterococcus faecium e pode ser administrado por via oral, razão pela qual poderá constituir uma alternativa à vancomicina sobretudo tendo em vista a redução do período de internamento hospitalar.

O ácido fusídico é também utilizado em dermatologia e oftalmologia.

Antituberculosos

Os fármacos antituberculosos ou antibacilares são usados no tratamento da tuberculose e de algumas outras micobacterioses. A isoniazida, etambutol, rifampicina, pirazinamida e estreptomicina são os fármacos mais frequentemente utilizados e vulgarmente designados por antibacilares primários. A isoniazida é muito eficaz e deve ser incluída em qualquer regime terapêutico da tuberculose a não ser que existam contra-indicações específicas. O mesmo acontece com a rifampicina. Durante os dois primeiros meses de terapêutica com estes fármacos é possível observar elevação das enzimas hepáticas que, usualmente, não implica interrupção da administração. A pirazinamida é activa apenas contra o Mycobacterium tuberculosis que se encontra em fase de divisão ativa no interior da célula. É bactericida e a sua utilização é particularmente importante nos primeiros 2 a 3 meses de terapêutica. Como atravessa a barreira hematoencefálica é essencial no tratamento da meningite tuberculosa. O etambutol é incluído nos regimes antituberculosos sempre que se suspeita de estirpes resistentes. A estreptomicina, embora útil, é cada vez menos utilizada devido à sua ototoxicidade e à exigência de uma via de administração parentérica (IM). Os regimes iniciais devem associar 3 ou 4 antituberculosos e prolongarem-se no mínimo por 6 meses. Outros antibacilares como a capreomicina, etionamida, ácido aminossalicílico e cicloserina são considerados fármacos de 2ª linha a usar apenas quando se desenvolve resistência aos antituberculosos de 1ª escolha. O ácido aminosalicílico ou para-aminosalicílico é altamente específico e ativo apenas contra o Mycobacterium tuberculosis. Nos doentes com HIV previamente infectados ou recentemente expostos ao BK, a probabilidade de desenvolverem tuberculose é muito maior e os regimes terapêuticos iniciais devem incluir 4 ou mesmo 6 fármacos. Nestes doentes é também frequente a infecção por Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare ( Mycobacterium avium complex), estirpes que são habitualmente resistentes à maioria dos antibacilares disponíveis. Em todos os casos, o cumprimento rigoroso da terapêutica é indispensável. A associação dos principais antibacilares na mesma formulação farmacêutica pode facilitar o cumprimento da terapêutica por parte do doente. Os regimes posológicos podem ser variáveis ao longo do tempo e devem ser sempre instituídos por clínicos experientes.

Antilepróticos

A dapsona é ainda considerada como um fármaco essencial ao tratamento da lepra. O desenvolvimento de resistências levou a OMS a publicar recomendações específicas no sentido de minimizar este problema, sendo a rifampicina e a clofazimina os fármacos antilepróticos a utilizar em associação com a dapsona. A etionamida só deverá ser utilizada se não existir alternativa terapêutica porque induz hepatotoxicidade significativa.

Antifúngicos

A anfotericina B é o antifúngico de mais largo espectro de atividade, desempenhando um papel relevante no tratamento das infecções fúngicas sistémicas em meio hospitalar. O cetoconazol, comercializado no início dos anos 80, foi o primeiro de um grande grupo de antifúngicos - os azóis - que permitiu, após administração por via oral, tratar com sucesso infecções fúngicas sistémicas. Os triazóis - fluconazol e itraconazol - apresentam, relativamente ao cetoconazol, um espectro de atividade mais amplo e um perfil de reações adversas mais favorável, sendo o cetoconazol considerado, atualmente, como antifúngico de 2ª linha. Podem ser administrados por via oral ou parenteral. O itraconazol possui, relativamente ao fluconazol, maior atividade contra o Aspergillus, Blastomyces, Histoplasma e Sporotrychum schenckii mas o seu perfil de reações adversas e o potencial de interações medicamentosas são mais desfavoráveis. Outros derivados do imidazol como o clotrimazol são demasiado tóxicos para uso sistémico, estando reservados para utilização tópica. Todos os azóis atuam por alteração da síntese e permeabilidade da membrana da célula fúngica. A griseofulvina, a nistatina e a terbinafina pertencem a grupos distintos e têm indicações terapêuticas específicas. O voriconazol e a caspofungina são dois novos antifúngicos recentemente aprovados para o tratamento de infecções sistémicas graves devidas a Aspergillus spp. ou Candida spp. em meio hospitalar.

Antiparasitários

De acordo com a classificação oficial, este grupo inclui os fármacos anti-helmínticos, os fármacos antimaláricos e outros antiparasitários.

Anti-helmínticos

Os fármacos anti-helmínticos são altamente eficazes no tratamento das infecções causadas por céstodos, nemátodos e tremátodos sendo, contudo, obrigatória a associação de medidas de higiene individual, do agregado familiar e da própria comunidade, nas zonas endémicas, capazes de quebrar o ciclo de autoinfecção. Os anti-helmínticos atualmente mais utilizados na clínica são os novos benzimidazóis - albendazol, mebendazol e flubendazol. São preferencialmente usados nas infecções por céstodos e nemátodos. A piperazina, susceptível de induzir neurotoxicidade e obrigando a uma terapêutica mais prolongada, não é considerada como fármaco de 1ª escolha. O pirantel é tão eficaz quanto o mebendazol no tratamento da ascaridíase, enterobíase e ancilostomíase mas, porque o seu perfil de reações adversas não é tão favorável, não é habitualmente considerado como fármaco de 1ª linha. O praziquantel, é usado em muitas infecções por céstodos e tremátodos, sendo considerado como fármaco de eleição na maioria das infestações causadas por tremátodos.

O mebendazol, ativo contra a maioria dos céstodos e de muitos nemátodos, apresenta uma biodisponibilidade muito baixa. As suas reações adversas são predominantemente gastrintestinais e pouco frequentes. O albendazol possui uma atividade idêntica à do mebendazol e é considerado o fármaco de eleição no tratamento das infecções sistémicas por nemátodos e, em altas doses, no tratamento do quisto hidático e neurocisticercose. Embora apresente, tal como o mebendazol, uma baixa biodisponibilidade, o seu metabólito é farmacologicamente ativo e tem um t1/2 plasmático longo. O seu perfil de reações adversas é semelhante ao do mebendazol. O flubendazol é também usado em medicina veterinária.

Antimaláricos

Recomendações específicas, relativas à profilaxia e tratamento da malária nas várias regiões do globo, encontram-se publicadas na literatura médica (OMS, CDC, outras). Atualmente, o Plasmodium falciparum (malária maligna) é na sua grande maioria resistente à cloroquina. A mefloquina é considerada neste contexto como o antimalárico de eleição, sendo utilizada quer em profilaxia, quer no tratamento da malária. Recentemente, foi comercializada entre nós a associação da mefloquina ao artesunato (trata-se de um pró-fármaco; a dihidroartemisinina é o seu metabolito ativo), associação esta aprovada exclusivamente para o tratamento do paludismo. A cloroquina e a hidroxicloroquina são referidas como fármacos de primeira escolha no tratamento da malária benigna habitualmente causada pelo Plasmodium vivax e mais raramente pelo Plasmodium ovale (já foram isoladas algumas estirpes de P. vivax resistentes à cloroquina). A hidroxicloroquina é usada como alternativa à cloroquina; o seu perfil de reações adversas é semelhante (alguns estudos referem menor toxicidade ocular). A halofantrina é um dos fármacos recomendados para o tratamento da malária quando há resistência à cloroquina. A sua utilidade terapêutica é, contudo, limitada pelo fato de apresentar uma biodisponibilidade muito variável e cardiotoxicidade significativa. Nunca deve ser utilizada em profilaxia. A doxiciclina é também útil para a profilaxia e terapêutica adjuvante da malária por P. falciparum. O proguanilo (cloroguanido), atovaquona, a pirimetamina - sulfadoxina, a quinina e a quinidina são outros antimaláricos importantes para profilaxia e tratamento da malária por P. falciparum, sendo o uso destes últimos geralmente restrito ao meio hospitalar. A atovaquona não apresenta resistência cruzada com os outros antimaláricos de administração corrente e a sua administração conjuntamente com o proguanilo constitui uma associação sinérgica.

Outros antiparasitários

Os fármacos incluídos neste grupo são apenas os antiprotozoários de largo espectro usados em medicina humana - os nitroimidazóis. A atovaquona e a pentamidina, utilizadas no tratamento da pneumonia por Pneumocystis carinii são de uso exclusivo hospitalar. Muitos outros fármacos são usados preferencialmente em medicina veterinária. Os nitroimidazóis inibem selectivamente várias oxidases de muitos protozoários sendo, de um modo geral, bem tolerados pelo homem. O metronidazol, para além da sua eficácia no tratamento das infecções por anaeróbios, é considerado o fármaco de eleição no tratamento das amebíases agudas, giardíases e tricomoníases vaginais. As reacções adversas que induz são essencialmente gastrintestinais e pouco frequentes. Todos os nitroimidazóis disponíveis apresentam um espectro de atividade e um perfil de reacções adversas idênticos aos do metronidazol. As suas contra-indicações e precauções bem como as interacções que são susceptíveis de determinar são também, teoricamente, idênticas. O tinidazol possui uma maior duração de acção. O ornidazol pode ser administrado por via oral, IV e tópica. O secnidazol é um nitroimidazol de longa duração de ação (t1/2 - 20 horas). Os estudos comparativos entre os vários nitroimidazóis são ainda escassos.

  • Indicações: Tratamento da amebíase, giardíase e de uretrites e vaginites por Trichomonas vaginalis.
  • Reações adversas: Náuseas, vómitos e epigastralgias. Alterações do paladar. Erupções cutâneas e urticária. Urina escura. Cefaleias, vertigens e ataxia (raramente). Neuropatia periférica e convulsões epileptiformes quando da utilização de doses altas ou terapêuticas prolongadas.
  • Contra-indicações e precauções: Gravidez e aleitamento. IH (reduzir a posologia). Monitorizar a função hepática (terapêuticas superiores a 10 dias).
  • Interações: As interações que os nitroimidazóis são susceptíveis de causar estão bem documentadas com o metronidazol. O metronidazol inibe o metabolismo dos anticoagulantes orais e da fenitoína, aumentando as suas concentrações plasmáticas com potencial desenvolvimento de toxicidade. O fenobarbital reduz as concentrações do metronidazol podendo comprometer a sua eficácia terapêutica. A cimetidina inibe o metabolismo do metronidazol. A co-administração de etanol e metronidazol aumenta o risco de aparecimento de reações do tipo dissulfiram.
farmaco1.php